嗜酸细胞性胃肠道疾病的临床表现及内镜特点（附84例报告）

摘要

目的

分析嗜酸细胞性胃肠道疾病（EGID）的临床表现、内镜下特征及组织病理学特点，以提高对EGID的认识，降低漏诊率和误诊率。

方法

回顾性分析84例确诊为EGID的住院患者的一般资料、临床表现、实验室检查、内镜及病理检查、治疗预后及随访等资料。

结果

32例（38.1%）有食物药物过敏史或过敏性疾病史，21例（25.0%）发病前有明确诱因。67例（79.8%）入院主诉腹痛。63例（75.0%）外周血嗜酸性粒细胞（EOS）计数增高，71例（84.5%）EOS百分比（EOS%）增高，14例（16.7%）血清学过敏原总免疫球蛋白E（IgE）抗体筛查阳性。68例行腹部超声检查，腹腔积液5例（7.4%），盆腔积液2例（2.9%）。64例行腹部CT检查，胃肠壁增厚13例（20.3%）。10例行小肠CT检查，发现肠壁增厚和狭窄等6例（60.0%）。内镜表现为充血发红、糜烂及溃疡等非特异性表现，病理为大量EOS浸润的慢性黏膜炎，以十二指肠和回肠末端处活检阳性率最高（P < 0.05）。48例激素治疗及36例对症治疗后，均达到临床缓解（P < 0.05），5例患者复发，激素治疗仍然有效。

结论

腹痛是EGID患者多见的临床表现，常伴EOS计数增高，影像学检查及内镜表现缺乏特异性，组织活检发现明显EOS浸润，这在诊断中至关重要，糖皮质激素或单纯抗过敏及抑酸治疗，预后良好。

关键词

嗜酸细胞性胃肠道疾病（EGID）; 临床表现; 内镜特征; 治疗

嗜酸细胞性胃肠道疾病（eosinophilic gastrointestinal diseases，EGID）^[1]是一种免疫介导的慢性炎症性疾病，以胃肠壁热点区嗜酸性粒细胞（eosinophil，EOS）大量浸润和外周血EOS增多为特征^[2-3]，不伴肉芽肿或血管炎症性病变，发病机制尚未明确。目前，临床上认为，触发EGID及加重的因素与食物过敏原相关^[4]，腹痛是较常见的症状。诊断EGID主要依靠病理活检为主的综合诊断，EGID的发病率呈逐年上升的趋势^[5]。由于缺乏大样本研究，且EGID的临床表现及内镜表现呈现多样性，病理取材缺乏提示性，其漏诊率及误诊率仍较高。本研究回顾性分析本院收治的EGID患者的临床资料。现报道如下：

1 资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2005年1月－2021年12月云南省第一人民医院消化内科84例确诊为EGID的患者的临床资料。男45例，女39例，年龄14～75岁，平均（45.26±13.16）岁。其中，以30～50岁的患者较多，共47例（56.0%），且不同年龄段男女分布差异无统计学意义（P > 0.05）。汉族73例（86.9%），少数民族11例（13.1%）。黏膜型71例（84.5%），肌层型9例（10.7%），浆膜型4例（4.8%）。66例存在首诊误诊（78.6%），延误诊断时间为5 d～20年。

采用Talley诊断标准^[6]：1）存在胃肠道症状；2）胃肠道 ≥ 1处有EOS浸润（热点区EOS ≥ 20/高倍视野）；3）排外继发消化道EOS增多疾病，如：寄生虫感染、EOS增多、淋巴瘤、结缔组织病、原发性淀粉样变和肥厚性胃炎等。

根据Klein标准^[7]分为3型：1）黏膜型：EOS仅局限于黏膜层和黏膜下层；2）肌层型：EOS累及肌层，可致消化道梗阻；3）浆膜型：EOS累及浆膜层，可出现嗜酸性腹水。

1.2　方法

采用回顾性分析方法，对84例EGID患者的一般情况、病史、辅助检查资料、内镜检查、病理学检查、治疗转归与随访情况进行统计分析。

1.3　统计学方法

采用SPSS 25.0软件进行统计分析。计数资料以例或百分率（%）表示，内镜下各部位病理检查阳性率应用R×C列联表χ²检验；符合正态分布的计量资料以均数±标准差（$\overline{x}$±s）表示，患者治疗前后比较采用配对t检验，非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（P₂₅，P₇₅）]表示，比较采用Mann-Whitney U检验，黏膜型、肌层型和浆膜型多组间EOS计数比较采用Kruskal-Wallis H检验，两两间多重比较采用Bonferroni检验，不同治疗方案前后比较采用配对样本符号秩和检验。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　过敏史

既往有食物和药物过敏史21例（25.0%）。其中，药物（磺胺类、青霉素、头孢和甲硝唑）过敏15例（17.9%），食物（海鲜类和酒精）过敏6例（7.1%）。有过敏性疾病史（支气管哮喘、过敏性鼻炎和荨麻疹）11例（13.1%）。发病前有进食特殊食物（生肉、辛辣刺激和不洁食物）等明确诱因者21例（25.0%）。

2.2　临床表现

以腹痛、恶心、体重下降为主要表现。其中，腹痛67例（79.8%），恶心25例（29.8%），腹胀/反酸20例（23.8%），便血19例（22.6%），体重下降33例（39.3%），呕吐14例（16.7%），腹泻12例（14.3%），烧心11例（13.1%），发热5例（6.0%）；腹部查体有压痛44例（52.4%），移动性浊音阳性5例（6.0%）。

2.3　实验室检查

EOS计数（0.01～36.35）×10⁹/L，中位数1.57×10⁹/L（3.67×10⁹/L）。其中，63例（75.0%）增高；EOS百分比（EOS%）0.2%～81.9%，中位数19.9%（30.4%），71例（84.5%）EOS%升高。黏膜型平均EOS计数为1.52×10⁹/L，平均EOS%为19.1%，肌层型平均EOS计数为1.01×10⁹/L，平均EOS%为14.3%，浆膜型平均EOS计数为17.17×10⁹/L，平均EOS%为62.6%，浆膜型EOS计数及EOS%水平明显高于黏膜型和肌层型（P < 0.05）。14例（16.7%）血清学过敏原总免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）抗体筛查阳性。1例粪便寄生虫检查检出钩虫。19例（22.6%）大便潜血试验阳性。23例（27.4%）幽门螺杆菌检测阳性。淀粉酶升高1例，抗核抗体谱阳性1例，红细胞沉降率升高5例，C反应蛋白升高12例，肿瘤标记物（糖类抗原125、甲胎蛋白、糖类抗原19-9和糖类抗原72-4）略升高16例。

2.4　影像学检查及骨髓检查

68例行腹部B超检查。结果显示，腹腔积液5例（7.4%），盆腔积液2例（2.9%）。64例行腹部CT检查，发现淋巴结肿大7例（10.9%），胃肠壁增厚13例（20.3%），不完全性小肠梗阻1例（1.6%），回肠末端狭窄1例（1.6%）。10例行小肠CT检查，发现肠壁增厚和狭窄等6例（60.0%），2例考虑炎症性肠病可能，分别表现为乙状结肠和直肠下段稍显增厚，轻度强化，回肠末端和盲肠管壁增厚，强化明显，腹腔淋巴结肿大；3例空肠肠壁不同程度增厚强化，1例考虑小肠炎症性肠病；1例空肠、回肠及降结肠管壁明显增厚，尤以空肠改变明显。1例PET-CT提示胆囊壁增厚，腹水，腹膜增厚，多浆膜腔积液并腹盆腔大量积液。32例完成骨髓穿刺，骨髓象EOS%升高23例（71.9%），均以成熟阶段为主，骨髓培养未见明显异常。

2.5　胃肠镜及组织病理学检查

84例患者中，胃镜检查78例，肠镜检查62例，小肠镜检查3例，镜下表现为：黏膜肿胀、充血发红、糜烂、溃疡、出血、息肉、绒毛扁平/萎缩/缺失和线样改变等。见表1和图1。

表1  EGID内镜表现及病理学检查 处

Table 1  Endoscopic manifestations and pathological examination in patients with EGID n

部位	内镜表现										EOS浸润
	发红	肿胀	隆起	糜烂	溃疡	出血	息肉	憩室	粗糙	绒毛缺失
食管	1	2	2	1	0	0	1	0	4	0	4
胃底	4	4	3	3	0	1	0	0	0	0	0
胃体	5	7	3	5	0	0	2	0	4	0	6
角切迹	0	2	1	2	0	1	0	0	3	0	4
胃窦	10	3	3	25	0	3	0	0	3	0	12
球部	7	14	3	5	1	0	2	0	0	2	23
降段	7	9	1	8	0	0	0	0	1	5	26
空肠	0	3	0	2	0	0	0	0	0	3	4
回肠末端	0	8	4	2	1	0	0	0	2	2	33
盲肠	1	4	2	1	1	0	2	3	1	0	10
升结肠	3	2	0	2	1	0	4	1	1	0	9
横结肠	5	7	0	3	2	1	11	0	3	0	13
降结肠	3	3	0	3	1	1	4	1	3	0	10
乙状结肠	4	3	0	2	1	1	9	0	3	0	4
直肠	4	7	0	4	1	1	4	0	1	0	6

A  

B  

C  

D  

E  

F  

图1 EGID内镜下表现

Fig.1 The endoscopic findings of EGID

A：十二指肠球部黏膜肿胀，点状充血；B：十二指肠降段绒毛扁平；C：十二指肠降段弥漫性充血水肿，广泛点片状发红及糜烂；D：盲肠深大溃疡，表面附脓苔；E：空肠上段黏膜水肿、发红，伴少量渗出；F：升结肠黏膜出血，血管纹理模糊不清。

2.6　内镜下表现与病理组织EOS浸润的关系

病理为大量EOS浸润的慢性黏膜炎。见图2。其中，胃镜表现异常及EOS浸润均以十二指肠居多，单一部位受累56例（66.7%），胃或肠至少2个部位受累15例（17.9%），胃（十二指肠为主）和肠（回肠末端为主）同时受累13例（15.5%），组织活检分别以十二指肠（χ² = 44.45，P = 0.000）和回肠末端（χ² = 36.65，P = 0.000）EOS浸润阳性率最高。胃镜异常处取材病理结果的阳性率高（P < 0.05）。见表2。

A  

B  

C  

图2 黏膜组织病理学检查（HE×400）

Fig.2 Pathological examination of mucosal tissue（HE×400）

A：肌层中可见一片EOS呈灶样密集浸润；B：肠黏膜层大量EOS浸润；C：肠管黏膜腺体间大量EOS浸润。

表2  内镜下表现与病理组织EOS浸润的关系 例（%）

Table 2  Relationship between endoscopic findings and EOS infiltration in pathological tissue n （%）

类别	无浸润	有浸润
胃镜表现
正常	44（75.9）	14（24.1）
异常	44（43.6）	57（56.4）
χ2值	15.55
P值	0.000
肠镜表现
正常	40（56.3）	31（43.7）
异常	49（47.6）	54（52.4）
χ2值	1.29
P值	0.000

注：  总数是计算取材部位及该处的胃镜表现的总和。

2.7　治疗及预后

治疗包括：饮食、糖皮质激素、抑酸护胃和抗过敏等。均给予清淡饮食，避免过敏原食物摄入。48例予以激素联合对症治疗，36例予以包括抗过敏的非激素单纯对症支持治疗。其中，1例予以地塞米松治疗，17例予以甲泼尼龙（10～80 mg/d）静脉滴注治疗，维持3～5 d后改口服泼尼松治疗，28例予以泼尼松（20～60 mg/d）口服治疗，还有2例地塞米松联合激素的综合治疗方案，治疗后临床症状缓解，外周血EOS计数下降。治疗后黏膜型及浆膜型外周血EOS计数明显下降（P < 0.05）。见表3。治疗前EOS%为（5.00±22.42）%，治疗后EOS%为（38.00±19.38）%，治疗前后比较，差异有统计学意义（t = 0.80，P = 0.000）。治疗前后复查血常规57例。激素治疗组和非激素治疗组治疗前后外周血EOS计数明显下降（P < 0.05）。见表4。

表3  3种亚型治疗前后外周血EOS计数变化 [×10⁹/L，M（P₂₅，P₇₅）]

Table 3  Changes in peripheral blood EOS count before and after treatment of the three subtypes [×10⁹/L，M（P₂₅，P₇₅）]

类别	治疗前EOS计数	治疗后EOS计数
黏膜型	1.52（0.52，3.65）	0.85（0.27，2.48）
肌层型	1.01（0.39，2.89）	1.47（0.55，3.45）
浆膜型	17.17（13.09，32.12）	1.36（0.02，5.18）
Z值	5.37
P值	0.000

表4  激素治疗前后外周血EOS计数变化 [×10⁹/L，M（P₂₅，P₇₅）]

Table 4  Peripheral blood EOS count changes before and after hormone therapy [×10⁹/L，M（P₂₅，P₇₅）]

组别	治疗前	治疗后	Z值	P值
激素组（n = 40）	3.41（0.93，8.35）	0.71（0.11，3.04）	4.49	0.000
非激素组（n = 17）	2.07（0.76，3.31）	1.10（0.51，2.14）	3.17	0.000

2.8　随访

对近5年收治的EGID患者进行随访，有5例患者再次住院治疗，1例因院外未规律服用糖皮质激素导致疾病复发，1例小肠受累，院外规律服药，仍多次复发住院治疗，复发时使用地塞米松抗炎治疗8周，无死亡病例。

3 讨论

3.1　EGID相关名词解释

“嗜酸细胞性胃肠炎”常包括胃和/或肠单一部位或多部位受累，不能准确反映出受累部位。美国胃肠病协会提出，EGID将是胃肠道EOS浸润性疾病的总称，而不继续沿用“嗜酸细胞性胃肠炎”这一术语，仅食道受累时称嗜酸细胞性食管炎（eosinophilic esophagitis，EoE），其他部位受累，均可称为非EoE EGID。关于缩写，使用和EoE命名一致的“Eo”，根据EOS累及的部位不同，累及胃、小肠和结肠时分别称为：嗜酸细胞性胃炎（eosinophilic gastritis，EoG）、嗜酸细胞性肠炎（eosinophilic enteritis，EoN）和嗜酸细胞性结肠炎（eosinophilic colitis，EoC），当累及小肠的十二指肠部位时，称嗜酸细胞性十二指肠炎（eosinophilic duodenum，EoD），仅在同时累及胃和小肠时使用嗜酸细胞性胃肠炎（eosinophilic gastroenteritis，EGE）^[1]。

3.2　EGID的发病特征

EGID从婴儿到老年时期均可发病。近年来，其发病率呈明显上升趋势^[5]。由于目前的文献局限于小样本和单个病例报道，该病的自然病程、患病率及诊疗仍不完全明确。国外研究^[8]显示，EGID从出现临床症状到确诊平均延误3.6年，本研究误诊患者66例（78.6%），患者延误时间为5 d～20年，主要误诊为：急性胃肠炎、慢性胃炎、消化性溃疡、肠易激综合征、胆囊炎和急性胰腺炎等疾病。

3.3　EGID的发病机制

EGID的病因及发病机制尚未明确。有研究^[4]提出，食物过敏反应介导是触发本病的重要原因之一，Th2细胞参与变态反应，也参与疾病的发生^[9]。本研究中，有过敏史或过敏性疾病史者占38.1%，与文献^[10]报道结果一致，过敏原可激发体内产生特异性IgE抗体，EGID患者中常有食物不耐受及血清总IgE抗体、外周血EOS和EOS%增高等情况^[11]。本研究有发病诱因者占25.0%，血清总IgE抗体筛查阳性16.7%，外周血EOS升高者75.0%，EOS%升高者84.5%，提示：过敏反应在EGID发病中起着重要作用。有研究^[12-13]发现，免疫球蛋白G4（immunoglobulin G4，IgG4）、白细胞介素-6及肿瘤坏死因子-α参与EGID的发病机制。SHAKOOR等^[11]也证实，有过敏症状患者体内食物特异性IgG抗体阳性，并参与EGID的发生。由此可见，IgE升高及食物特异性IgG抗体阳性有助于疾病的诊断，EGID患者过敏史及过敏原的筛查显得尤为重要。

3.4　EGID的临床表现

EGID主要表现为：腹痛、腹泻和体重下降等非特异性胃肠道症状。本研究中，腹痛（上腹部隐痛/绞痛）占79.8%，部分患者有明确诱因，腹痛与进食排便无关，入院予以抗过敏等对症治疗后，大多数患者均缓解，其余临床表现中，恶心占29.8%，腹胀/反酸占23.8%，便血占22.6%，体重下降占39.3%，呕吐占16.7%，腹泻占14.3%，烧心占13.1%，发热占6.0%，腹部查体有压痛占52.4%，移动性浊音阳性占6.0%。有文献^[14]报道，不同种族EGID胃肠道症状存在差异，可能与幽门螺杆菌流行程度与饮食习惯相关。

3.5　EGID的临床诊断

3.5.1　外周血EOS和/或EOS%增高

外周血EOS和/或EOS%增高，同时伴有消化道症状，是诊断EGID的重要依据。本研究中，75.0%的患者外周血EOS增高，84.5%的患者外周血EOS%增高，与文献^[6，15-16]报道一致。此外，25.0%的患者外周血EOS正常，但也不能排除EGID，需完善活组织病理检查后明确诊断。骨髓象EOS%增高也为EGID提供诊断依据，且其在鉴别白血病、淋巴瘤和血液寄生虫等血液系统疾病中，具有重要意义。本研究中，32例骨髓穿刺，23例（71.9%）骨髓象EOS%增生活跃，为成熟阶段，即以中幼粒细胞和晚幼粒细胞增高为主，表明：在EGID患者发病过程中，EOS生成增加，并选择性转移至消化道聚集。

3.5.2　影像学表现

EGID的影像学表现缺乏特异性。本研究中，腹部B超探及腹腔大量积液和不均匀包块等，CT扫描示胃肠壁增厚，腹腔淋巴结显影肿大、肠腔狭窄和肠梗阻等，EGID也可见于结肠或小肠炎症性肠病，但在胃肠壁增厚处行针对性取材病理活检，阳性率较高。因此，结合消化道症状、过敏史及外周血EOS增高病史，并伴有胃肠壁增厚者，对指导活检部位及诊断EGID起到重要提示作用。

3.5.3　内镜下表现

EGID内镜可表现为：正常黏膜或黏膜充血发红、肿胀、糜烂、溃疡、息肉、线状改变和绒毛扁平/萎缩/缺失等，缺乏特异性，多见于胃窦、十二指肠、横结肠和直肠。病理主要为伴有大量EOS浸润的慢性黏膜炎。本研究内镜下病理检查组织活检，十二指肠和回肠末端EOS浸润阳性率明显高于其他部位，胃或肠单一部位EOS浸润者56例（66.7%），多部位受累（≥2个部位）者28例（33.3%），与文献^[17]报道可一个或多个部位受累，且以十二指肠、回肠或结肠受累较常见的结果一致。此外，本研究在探讨内镜下表现与EOS浸润关系时发现，胃镜下表现异常处取材病理检查结果阳性率高（P < 0.05），认为：胃镜下取材时应注意着重对异常表现处进行取材，与王巍等^[18]研究结果相符。EGID患者十二指肠及回肠末端病变较为常见，结合本研究3例胃肠镜检查病理结果阴性，但完善小肠镜检查发现有大量EOS浸润（ > 100个/高倍镜视野），认为：小肠可能是EGID主要受累的部位，分析原因可能为：小肠是食物吸收主要部位，而接触食糜过敏原致小肠免疫反应。因此，必要时，行小肠镜活检，有助于明确EGID诊断。此外，本研究共12处小肠绒毛扁平、萎缩、缺失和发白等绒毛异常表现，病理活检结果均有大量EOS浸润，与ASHITANI等^[19]研究结果一致，小肠绒毛异常可能作为EGID患者特征性内镜表现之一，但仍需进一步研究证实。虽然EGID胃肠壁各层均可受累，但是，多数病变以其中一层为主，本研究以黏膜型71例（84.5%）为主，且EOS由黏膜层并逐渐向深层浸润^[20]，笔者通过亲自阅读病理切片发现，1例诊断为黏膜型EGID，但黏膜层未受累，浅肌层则有一局灶分布的大量EOS聚集浸润灶，病理报告未提示侵及肌层。因此，有肌层型和浆膜型的EGID患者未得到充分诊断，未来需要临床医师和病理科医师联合诊断EGID。此外，病变仅累及肌层、深肌层或浆膜层，依靠黏膜活检难以做出诊断时，超声内镜引导细针穿刺活检术可作为诊断EGID的方法之一^[21]。

3.6　EGID的治疗方法

EGID的治疗是以饮食治疗为基础，糖皮质激素作为主要治疗药物^[22]，能快速缓解临床症状。本研究中，有48例（57.1%）患者选用糖皮质激素，根据主管医师经验选择20～80 mg/d口服或静脉激素治疗，36例（42.9%）因存在激素使用禁忌证、症状较轻或患者不同意使用激素治疗，而使用抗过敏/抗组胺治疗，均达到临床症状及外周血EOS的缓解，差异有统计学意义（P < 0.05）。由于EGID有一定的自限性，且激素治疗副作用较多，并非每位患者都需进行全身激素治疗。任路等^[23]在儿童EGID糖皮质激素治疗的预测因素分析中提出，内镜下见黏膜溃疡/管腔狭窄和黏膜EOS升高，可考虑使用糖皮质激素治疗。HAVLICHEK等^[24]将EGID患者分为轻型和重型两类，重型为就诊时体重减轻，出现低白蛋白血症、浆膜受累或贫血等症状，此类患者需要长期治疗。随着对潜在的EGID发病分子机制理解的加深，生物靶向治疗的相关研究也在逐步开展^[24]，未来有可能成为EGID的治疗方向。

综上所述，EGID是病因未明的临床少见病，临床表现、影像学表现及内镜特点与EOS浸润胃肠道层次和疾病严重程度相关，但缺乏特异性，临床极易误诊和漏诊。患者有明确过敏史，存在消化道症状伴外周血EOS升高是诊断EGID的一个重要线索，但明确诊断需病理检查中含有大量EOS浸润（≥ 20个/高倍镜视野），并排除继发性EOS增高疾病的综合诊断，糖皮质激素或单纯抗过敏治疗预后良好。