环泊酚复合阿芬太尼抑制老年患者胃镜置入反应的90%有效量

摘要

目的

探讨环泊酚复合阿芬太尼抑制老年患者胃镜置入反应的90%有效量（ED90）。

方法

选择择期接受无痛胃镜检查的患者110例。将患者随机分为单用环泊酚组（H组，n = 57）和环泊酚复合阿芬太尼5 μg/kg组（A组，n = 53）。根据有偏硬币设计序贯法（BCD-UDM）进行试验，H组仅静脉推注环泊酚，A组预先静脉推注阿芬太尼5 μg/kg，随后静脉推注环泊酚，待改良警觉/镇静评分（MOAA/S）≤ 1分，开始胃镜检查。环泊酚初始剂量均为0.200 mg/kg，相邻等级差剂量为0.030 mg/kg，若在静脉推注环泊酚后2.0 min，MOAA/S仍 > 1分，或胃镜置入时，患者出现呛咳或体动等影响操作的反应，视为无效反应，下一位患者则升高一个剂量梯度。若前一位患者麻醉效果判定为有效反应，则根据BCD-UDM，确定下一位患者随机用药剂量，有11%（b = 0.11）的概率降低一个剂量梯度，有89%（1-b = 0.89）的概率保持不变，每组出现第45个有效反应时，终止试验。采用概率单位回归分析法，计算单用环泊酚和环泊酚复合5 μg/kg阿芬太尼，用于老年患者抑制胃镜置入反应的ED90、95%有效量（ED95）和95%置信区间（CI）。

结果

A组环泊酚的ED90为0.296 mg/kg（95%CI：0.275～0.338），ED95为0.310 mg/kg（95%CI：0.291～0.383）；H组环泊酚的ED90为0.407 mg/kg（95%CI：0.390～0.447），ED95为0.420 mg/kg（95%CI：0.402～0.483）。与H组比较，A组环泊酚总用量明显减少，苏醒时间和离院时间明显缩短，术中低血压和低氧血症发生率明显降低，差异均有统计学意义（P < 0.05）。

结论

环泊酚复合阿芬太尼5 μg/kg和单独使用环泊酚，抑制老年患者胃镜置入反应的ED90分别为0.296 mg/kg和0.407 mg/kg。

关键词

环泊酚; 阿芬太尼; 老年; 90%有效量

良好的麻醉，可以消除或减轻患者在接受胃镜检查过程中的主观痛苦和不适，尤其可以消除患者对再次检查的恐惧感^[1]。老年患者全身生理代偿功能低下，接受静脉麻醉的老年患者，在内镜检查期间，出现不良反应的风险最高^[2]。阿芬太尼作为一种μ阿片受体强效镇痛药，具有起效快和作用时间短等特点，用于消化内镜检查，可明显减少镇静类药物用量，减少术中不良事件的发生^[3]。环泊酚作为一种新型的γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）受体激动剂，起效快，恢复快，且注射痛少，与丙泊酚相比，安全性较高^[4]。虽然环泊酚已获批用于消化道内镜诊疗性操作的镇静/麻醉，但其Ⅳ期临床数据缺乏，尤其临床关于单用环泊酚和环泊酚复合小剂量阿芬太尼，用于老年患者抑制胃镜置入反应的90%有效量（90% effective dose，ED90）的研究较罕见。本研究拟观察环泊酚复合阿芬太尼抑制老年患者胃镜置入反应的ED90，以期为老年患者临床安全优化用药提供依据。

1 资料与方法

1.1　一般资料

选择山西白求恩医院2023年2月－2023年8月拟于非插管全身麻醉下，接受胃镜检查的患者110例，随机分为单用环泊酚组（H组，n = 57）和环泊酚复合阿芬太尼5 μg/kg组（A组，n = 53）。通过有偏硬币设计序贯法（biased coin design up-and-down sequential method，BCD-UDM），获得稳定目标剂量至少需要45个有效反应^[5]。每组在出现第45个有效反应时终止试验。两组患者年龄、性别、体重指数（body mass index，BMI）、美国麻醉医师协会（American Society of Anesthesiologists，ASA）分级和合并基础疾病等一般资料比较，差异均无统计学意义（P > 0.05），具有可比性。见表1。

表1  两组患者一般资料比较

Table 1  Comparison of general data between the two groups

组别	性别（男/女）/例	年龄/岁	BMI/（kg/m2）	ASA分级（Ⅱ级/Ⅲ级）/例	基础疾病 例（%）
					高血压	糖尿病	冠心病
A组（n = 53）	25/28	69.51±2.76	24.00±2.19	49/4	14（26.4）	6（11.3）	2（3.8）
H组（n = 57）	29/28	69.28±2.31	23.97±1.49	50/7	20（35.1）	9（15.8）	2（3.5）
χ2/t值	0.15	0.47†	0.10†	0.68	0.97	0.47	0.01
P值	0.698	0.638	0.925	0.408	0.325	0.495	0.941

注：  †为t值。

纳入标准：年龄65～75岁；性别不限；ASA分级为Ⅱ级或Ⅲ级；BMI为18～28 kg/m²；患者知情同意。排除标准：合并严重糖尿病（合并酮症酸中毒或非酮性高渗性糖尿病昏迷）；合并严重高血压[收缩压（systolic blood pressure，SBP）≥180 mmHg，和/或舒张压（diastolic blood pressure，DBP）≥110 mmHg]；合并严重精神问题；合并中枢神经系统性疾病；合并Ⅰ型或Ⅱ型呼吸衰竭；对本试验所用药物过敏者。本研究经医院伦理委员会审核通过，批件号：YXLL-2023-161，患者签署知情同意书。

1.2　方法

1.2.1　检查前准备

所有患者在胃镜检查前，至少禁食8 h，禁饮2 h。患者入室前，均常规建立静脉通路，入室后取左侧卧位，持续监测心电图、无创血压和经皮动脉血氧饱和度（percutaneous arterial oxygen saturation，SpO₂），经鼻导管吸氧4 L/min。

1.2.2　麻醉方法

H组仅静脉推注环泊酚（生产厂家：辽宁海思科制药有限公司，批准文号：国药准字H20200013，规格：20 mL∶50 mg），A组预先静脉推注阿芬太尼（生产厂家：宜昌人福药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20203054，规格：2 mL∶1 mg）5 μg/kg，随后静脉推注环泊酚，每次推注药物时间均超过30 s。待改良警觉/镇静评分（modified observer’s assessment of alertness/sedation scale，MOAA/S）≤1分时，开始胃镜检查。

1.2.3　环泊酚剂量

采用BCD-UDM，确定各组环泊酚剂量，根据预试验和前期研究结果，两组患者环泊酚初始剂量均为0.200 mg/kg，相邻等级差剂量为0.030 mg/kg，后一位患者的剂量，由前一位患者麻醉效果确定，若静脉推注环泊酚后2.0 min，患者MOAA/S > 1分，或胃镜置入时，患者出现呛咳或体动等影响操作的反应，视为无效反应，下一位患者则升高一个剂量梯度。若前一位患者麻醉效果判定为有效反应，则根据BCD-UDM确定下一位患者随机用药剂量，有11%（b = 0.11）的概率降低一个剂量梯度，有89%（1-b = 0.89）的概率保持不变^[6]，每组当出现第45个有效反应时，终止试验。患者和研究人员均不了解分组情况和环泊酚剂量。进镜时或检查过程中，患者镇静深度无法达到预期效果（如：发生呛咳或者体动反应），每组单次追加环泊酚0.100 mg/kg，作为镇静补救，直至胃镜检查能够顺利完成。

1.2.4　特殊情况处理

所有患者均由同一位消化内科医师进行胃镜操作，由同一位麻醉医师进行麻醉操作，检查过程中若出现低血压（SBP或DBP相对基线下降超过20%），则静脉推注去甲肾上腺素4 μg/次；若出现心动过缓[心率（heart rate，HR）< 50次/min ]，则静脉推注阿托品0.250 mg/次。若发生低氧血症（SpO₂ < 90%），则仰头抬颌、放置鼻（口）咽通气管或经麻醉面罩加压给氧，必要时，行气管内插管。

1.2.5　检查后处理

胃镜检查操作完成后，待患者离院量表评分 > 9分^[1]，可由亲友陪同离开医院。

1.3　观察指标

1.3.1　麻醉情况

包括：静脉推注环泊酚后2.0 min MOAA/S、胃镜经过咽喉时呛咳或体动反应发生情况、胃镜检查操作时间、苏醒时间（最后一次给药至患者MOAA/S ≥ 4分的时间）、离院时间（最后一次给药至患者离院量表评分 > 9分的时间）和环泊酚总用量等。

1.3.2　术中不良反应发生情况

包括：低血压、低氧血症、注射痛和恶心呕吐等。

1.4　统计学方法

采用SPSS 26.0软件对数据进行统计分析，采用GraphPad Prism 9进行绘图。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（$\overline{x}$±s）表示，组间比较，采用两独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较，采用χ²检验或Fisher确切概率法。使用概率单位回归处理数据，得出ED90、95%有效量（95% effective dose，ED95）和95%置信区间（confidence interval，CI）。P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　序贯图、ED90和ED95

两组患者的环泊酚剂量序贯图见图1。A组环泊酚的ED90为0.296 mg/kg（95%CI：0.275～0.338），ED95为0.310 mg/kg（95%CI：0.291～0.383）；H组环泊酚的ED90为0.407 mg/kg（95%CI：0.390～0.447），ED95为0.420 mg/kg（95%CI：0.402～0.483）。见表2。

A  

B  

图1 环泊酚剂量序贯图

Fig.1 Sequence of ciprofol doses

A：A组；B：H组。

表2  两组患者环泊酚的ED90、ED95及95%CI的结果

Table 2  Results of ED90， ED95 and 95%CI of ciprofol between the two groups

组别	ED90（95%CI）	ED95（95%CI）
A组（n = 53）	0.296（0.275～0.338）	0.310（0.291～0.383）
H组（n = 57）	0.407（0.390～0.447）	0.420（0.402～0.483）

2.2　两组患者麻醉情况比较

A组环泊酚总用量明显少于H组，苏醒时间和离院时间明显短于H组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。两组患者操作时间比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

表3  两组患者麻醉情况比较 （$\overline{\mathit{x}}$±s）

Table 3  Comparison of anesthesia between the two groups （$\overline{\mathit{x}}$±s）

组别	操作时间/min	环泊酚总用量/mg	苏醒时间/min	离室时间/min
A组（n = 53）	8.32±2.61	22.14±3.62	8.94±1.34	23.69±1.95
H组（n = 57）	8.05±2.09	27.77±3.68	9.62±1.47	24.85±2.22
t值	0.61	8.08	2.54	2.92
P值	0.544	0.000	0.013	0.004

2.3　两组患者不良事件发生率比较

A组术中低血压和低氧血症发生率明显低于H组，差异均有统计学意义（P < 0.05）；两组患者注射痛和恶心呕吐发生率比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表4。

表4  两组患者不良事件发生率比较 例（%）

Table 4  Comparison of the incidence of adverse events between the two groups n （%）

组别	低血压	低氧血症	注射痛	恶心呕吐
A组（n = 53）	12（22.6）	6（11.3）	2（3.8）	4（7.5）
H组（n = 57）	25（43.9）	17（29.8）	3（5.3）	3（5.3）
χ2值	5.54	5.69	0.14	0.24
P值	0.019	0.017	0.708	0.624

3 讨论

胃镜检查是消化道疾病最重要的诊断工具之一。随着人口老龄化，老年患者行无痛胃镜检查的例数正逐年上升，然而老年患者全身生理代偿功能低下，并可能伴有其他多种疾病，在使用麻醉镇痛和镇静相关药物时，发生血流动力学不稳定、呼吸抑制和恢复时间延迟的风险最高^[2]。为确保老年患者的麻醉质量和安全，临床应制定个性化的麻醉计划，为老年患者选择合适的麻醉诱导方案。

丙泊酚作为无痛胃肠镜检查最常用的麻醉镇静药物之一，在麻醉期间，经常出现与剂量和注射速度密切相关的副作用，如：血压下降和呼吸抑制^[7]等。环泊酚是一种新型短效GABA受体激动剂，其化学结构较丙泊酚更具有立体效应，与GABA受体的亲和力更大，具有起效快、恢复快、注射痛少和安全性高等优点^[8]。阿芬太尼作为短效、强效的μ阿片受体激动药，消除半衰期短，静脉注射后1.4 min作用达峰，维持时间在10.0 min左右^[9]，与胃镜检查时间相当，无需再次追加，联合使用时，能够减少镇静类药物用量，减少呼吸抑制和低血压等不良反应^[10]，在门诊无痛胃镜麻醉中，表现出优势^[9]。有研究^[11]表明，大剂量阿芬太尼用于麻醉时效果较好，但患者发生循环系统意外的风险也相应增加，对于老年患者来讲，在保证良好的镇静效果时，应把握好阿芬太尼的使用剂量。陈洁娟等^[12]研究发现，阿芬太尼7 μg/kg用于无痛胃镜的麻醉效果佳，恢复质量好，但考虑到本次纳入的研究对象为65～75岁的老年患者，故将阿芬太尼的试验剂量设定为小剂量5 μg/kg。

改良Dixon序贯法是临床上研究半数有效量（median effective dose，ED50）的常用方法，但ED50并不能满足实际临床需要^[13]。尽管此方法可利用ED50推算出ED90，但相关研究^[14]表明，该方法推算出的高分位数有效量存在较大误差。BCD-UDM是目前临床上测定药物有效量的试验设计方法，相比于改良Dixon序贯法，BCD-UDM可直接计算出更高分位数有效量，在估计高分位有效量时，更具有明显优势。因此，BCD-UDM计算出的结果，更适用于指导临床用药^[15]。本研究的初始剂量与等级差剂量，均按照前期预试验结果和参照CHEN等^[16]研究结果设定，通过预试验和前期研究结果，估算两组目标剂量在0.200～0.500 mg/kg之间，故本研究将两组环泊酚的初始剂量均设定为0.200 mg/kg，并以区间的1/10（即0.030 mg/kg）作为等级差剂量，最后，计算得出H组ED90为0.407 mg/kg，A组ED90为0.296 mg/kg。

本研究结果提示，环泊酚复合5 μg/kg的阿芬太尼，可减少老年患者在胃镜置入过程中，抑制呛咳或体动所需的环泊酚用量，说明：阿芬太尼和环泊酚联用，具有协同作用，可提高老年患者无痛胃镜的麻醉效果。卢冬等^[17]使用Dixon序贯法，在复合5 μg/kg阿芬太尼时，环泊酚用于老年患者纤维支气管镜检查的ED95为0.355 mg/kg，高于本研究A组测得的ED95，考虑原因为：纤维支气管镜置入时，产生的刺激较胃镜置入时大，胃镜检查所需麻醉深度相对较浅，故本研究A组测得的ED95较小。

本研究结果还显示，在苏醒质量方面，与单纯使用环泊酚相比，环泊酚复合阿芬太尼时，可缩短老年患者无痛胃镜检查的苏醒时间和离院时间，考虑原因为：单纯使用环泊酚时，整个胃镜检查过程中，所用的环泊酚总量较多，导致环泊酚在体内完全代谢与排除所需要的时间更长，从而延长了患者的苏醒时间和离院时间。在安全性方面，与单独使用环泊酚相比，应用环泊酚复合阿芬太尼，可明显减少老年患者低氧血症和低血压的发生，考虑原因为：A组使用的环泊酚总剂量明显少于H组，对呼吸系统和心血管系统的抑制作用更轻。尽管阿芬太尼对于呼吸和循环系统也具有抑制作用，但本研究中复合的是小剂量阿芬太尼，故影响较小。本研究也进一步说明：小剂量阿芬太尼对呼吸和循环系统的抑制作用轻微，在老年患者中用药较安全。

本研究选择的是ASA分级为Ⅱ级和Ⅲ级的患者，排除了ASA分级≥Ⅲ级的患者，存在一定的局限性。且研究结果不适用于患有严重疾病或年龄超过75岁的患者，此类患者的麻醉药物有效剂量，有待进一步研究佐证。

综上所述，环泊酚复合5 μg/kg阿芬太尼时，抑制老年患者胃镜置入反应的ED90为0.296 mg/kg，单独使用环泊酚抑制老年患者胃镜置入反应的ED90为0.407 mg/kg。与单独使用环泊酚相比，环泊酚复合阿芬太尼镇静/麻醉时恢复质量高，呼吸抑制少，血流动力学平稳，可为老年患者临床安全用药提供参考。