继发于肺癌的侵袭性气管支气管曲霉病临床分析（附8例报告）

摘要

目的

探讨侵袭性气管支气管曲霉病（ITBA）的临床特点。

方法

回顾性分析2016年11月－2018年11月苏州大学附属第一医院呼吸与危重症医学科经病理确诊的8例继发于肺癌的ITBA患者的临床资料，包括病因、临床表现、胸部CT表现、气管镜下表现、感染部位、血清和灌洗液半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）试验、治疗过程和预后。

结果

①8例ITBA患者均接受过全身化疗，7例接受过放疗（包括后装放疗及I¹²⁵粒子植入），2例行气道内支架置入；②ITBA主要症状：咳嗽咳痰8例（100.0%）、胸闷5例（62.5%）、痰中带血2例（25.0%），发热1例（12.5%）；胸部CT表现：无明显变化4例（50.0%）、病变部位气管壁增厚或管腔狭窄2例（25.0%）、阻塞性肺不张2例（25.0%）；气管镜下表现：伪膜型3例（37.5%）、阻塞型2例（25.0%）、溃疡型3例（37.5%）；GM试验：血清GM试验阳性率为28.6%（2/7），平均值（0.37±0.21）；灌洗液GM试验阳性率为100.0%（7/7），平均值（4.27±2.14），灌洗液GM试验阳性率和平均值均高于血清（ ² = 7.78，P = 0.005；t = 4.79，P = 0.003）；③经伏立康唑等抗曲霉菌治疗后，1例痊愈，7例死亡，总生存时间为（4.07±3.31）个月。

结论

①肺癌、化疗、放疗、气道支架置入均可能成为ITBA的高危因素；②ITBA临床及影像学表现缺乏特异性、诊断困难、预后差，纤维支气管镜在ITBA的诊断及治疗过程中仍具有不可替代的作用；③灌洗液GM试验在诊断ITBA方面较血清具有更高的敏感性，值得进一步研究。

关键词

侵袭性气管支气管曲霉病; 气管镜; 半乳甘露聚糖试验; 肺癌; 放疗; 化疗; 气道支架

侵袭性气管支气管曲霉病（invasive trancheobronchial aspergillosis，ITBA）是侵袭性肺曲霉菌病的特殊类型，主要局限于大气道，较少累及肺部，发病率在侵袭性肺曲霉菌病中 < 10%^[1]，临床上通常分为阻塞型、溃疡型和伪膜型^[2]。本病多发生于免疫缺陷患者，预后差，死亡率为50.0%，而在需要机械通气的重症患者中死亡率高达90.0%^[3]。本文回顾性分析2016年11月－2018年11月8例在苏州大学附属第一医院经病理确诊的继发于肺癌的ITBA患者的临床资料，旨在提高对本病的认识，减少误诊和漏诊。现报道如下：

１ 资料与方法

1.1　一般资料

回顾性分析2016年11月－2018年11月在我科确诊为肺癌并在治疗过程中经胸部CT及气管镜活检证实合并ITBA的8例患者的临床资料。其中，男5例，女3例，年龄57～74岁，平均（65.13±6.20）岁。8例肺癌患者在确诊ITBA前的治疗措施：手术2例（25.0%）、化疗8例（100.0%）、放疗（其中5例常规放疗，1例后装放疗，1例后装放疗及放射性粒子植入）7例（87.5%）、支架置入2例（25.0%）。

1.2　观察指标

包括病因、临床表现、胸部CT表现、气管镜下表现、感染部位、血清和灌洗液半乳甘露聚糖（galactomannan，GM）试验、治疗过程和预后。

1.3　ITBA诊断标准

所有病例均行胸部CT及气管镜检查，经气管镜活检组织病理学证实为ITBA，且胸部CT及气管镜明确病变局限于段支气管及段支气管以上气道患者。

1.4　预后评估

根据患者的临床症状和镜下表现，将预后分为：①治愈：临床症状消失，镜下气道黏膜恢复光整；②改善：临床症状较前好转，且气管镜下气道内病变较前改善；③稳定：临床症状及镜下表现较前相仿；④进展：临床症状和镜下表现较前加重。

1.5　统计学方法

采用SPSS 22.0软件统计数据，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，两组间比较采用 ²检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1　病理类型

鳞癌6例（75.0%）、腺癌2例（25.0%）。

2.2　感染部位

8例患者均经气管镜检查明确感染部位。其中，左主支气管1例（12.5%），左上叶支气管3例（37.5%），右主支气管1例（12.5%），右下叶支气管1例（12.5%），隆突部位1例（12.5%），右中间支气管1例（12.5%）。其中7例感染部位与原发肿瘤部位一致（87.5%）。

2.3　临床表现

咳嗽咳痰8例（100.0%），胸闷5例（62.5%），痰中带血2例（25.0%），发热1例（12.5%）。

2.4　胸部CT表现

8例患者均有ITBA诊断前及诊断后的胸部CT检查资料。其中，ITBA诊断后胸部CT表现较前无明显变化4例（50.0%），阻塞性肺不张2例（25.0%），病变部位气道壁较前增厚或管腔狭窄2例（25.0%）见图1。

图1 ITBA胸部CT表现（箭头所示）

Fig.1 Chest CT findings of ITBA （Arrow）

A：阻塞性肺不张；B：管腔狭窄；C：管壁增厚

A B C

2.5　气管镜下表现

8例患者均行气管镜检查，取病变部位组织行活检、刷检及灌洗，气道狭窄明显患者行活检钳清理、热消融（电圈套和氩气刀）或冷冻治疗等气管镜下介入治疗。镜下表现：溃疡型3例（37.5%），表现为气道黏膜溃疡，溃疡表面附着白色或灰褐色坏死物，严重者可见气道软骨破坏；阻塞型2例（25.0%），表现为坏死物团块堵塞管腔；伪膜型3例（37.5%），表现为白色或灰褐色坏死物覆盖管腔，坏死物质地硬，与管壁附着紧密，活检钳难以清理。见图2。

图2 ITBA气管镜下表现（箭头所示）

Fig.2 Bronchoscopic manifestations of ITBA （Arrow）

A：溃疡型；B：阻塞型；C：伪膜型

A B C

2.6　血清和灌洗液GM试验

8例患者中，7例行外周血清和灌洗液GM试验检查，外周血清GM试验阳性率28.6%（2/7），平均值（0.37±0.21）；灌洗液GM试验阳性率100.0%（7/7），平均值（4.27±2.14）。灌洗液GM试验值明显高于外周血清（t = 4.79，P = 0.003），两者比较，差异有统计学意义；灌洗液GM阳性率明显高于外周血清（ ² = 7.78，P = 0.005），两者比较，差异有统计学意义。见附表。

附表 外周血清与灌洗液GM试验比较 （n = 7）

Attached table Comparison of GM test between peripheral blood and lavage fluid （n = 7）

类别	阳性率/%	平均值
灌洗液	100.0	4.27±2.14
外周血清	28.6	0.37±0.21
t/2值	7.78	4.79†
P值	0.005	0.003

注：  †为t值

2.7　治疗及预后

所有患者确诊后均予以伏立康唑静脉序贯口服抗霉菌治疗，4例联合气管镜下氩气刀、冷冻和活检钳清理等介入治疗清理病灶，保持管腔通畅；3例患者局部予以两性霉素B稀释溶液灌洗。8例ITBA患者中仅1例治愈，目前仍在随访中；2例患者经治疗后改善（1例仅抗霉菌治疗，1例抗霉菌治疗联合气管镜介入及两性霉素B局部冲洗），但分别于9.0和8.5个月后因呼吸衰竭死亡；1例患者病变广泛、累及隆突，抗霉菌后自动出院，1个月后死亡；经治疗后病情仍进展的有4例（抗霉菌治疗1例，抗霉菌联合气管镜介入治疗2例，抗霉菌联合气管镜介入及两性霉素B局部冲洗1例），均于1.5～3.5个月内死亡。7例患者的总生存时间为（4.07±3.31）个月。

3 讨论

ITBA主要与实体器官移植、血液系统恶性肿瘤、粒细胞减少和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）等有关，大部分ITBA患者有糖皮质激素使用史和化疗史^[2，4]。近年来，也有免疫功能正常者患ITBA的报道，此类患者曲霉菌感染的发生多与气道黏膜正常结构遭到破坏有关，而不一定存在系统性免疫缺陷^[5]。本文8例患者中6例继发于肺鳞癌、2例继发于肺腺癌，在确诊ITBA前，8例患者均接受过静脉化疗，2例接受过手术治疗，7例接受放疗（其中5例常规放疗，1例后装放疗，1例后装放疗及放射性粒子植入），2例行气道内支架置入。这些因素的存在，不仅影响患者的全身免疫状态，且放疗（包括后装放疗及粒子植入）和支架置入破坏了患者气道局部黏膜结构及防御功能，最终导致了ITBA的发生。笔者注意到，在接受气道支架或局部放疗的患者中，ITBA的发生部位与支架置入位置或放射野存在高度重合。因此，局部黏膜结构的破坏可能是ITBA的重要因素。此外，放射性粒子和后装放疗作为恶性气道狭窄的有效治疗手段，在临床上应用逐渐增多，但值得注意的是，放射性粒子和后装放疗均属于腔内近距离治疗，对气道局部黏膜结构的破坏不容忽视。本文2例接受后装放疗，其中1例联合局部放射性粒子植入。静脉化疗的肺癌患者，若同时接受放射野包含气道的局部放疗（包括后装放疗和放射性粒子植入）或气道支架置入，应警惕ITBA的发生可能。

ITBA临床表现缺乏特异性，主要表现为顽固性咳嗽、呼吸困难、咯血和发热等，难以与肺癌本身或其他病原体感染所致的临床症状相鉴别。ITBA的影像学表现也缺乏特异性，本文4例影像学无明显变化，其余4例主要表现为受累部位管壁的增厚和阻塞型肺不张，与既往文献^[6]报道类似。ITBA的影像学改变与基础病肺癌进展也难以区分。所以，继发于肺癌的ITBA临床诊断非常困难。

目前，气管镜检查仍是ITBA诊断必不可少的方法。ITBA气管镜下主要表现为：气管支气管壁正常黏膜结构消失，大量灰白色坏死物附着于气管、支气管壁，且坏死物与管壁附着紧密，难以清理，严重者可见气道壁结构的破坏（包括气道软骨），或成团块状坏死物堵塞管腔。根据镜下表现，ITBA通常可分为伪膜型、溃疡型和阻塞型，三种类型可混合存在。本文3例溃疡型、3例伪膜型、2例阻塞型，与既往文献^[7]报道相似。此外，通过气管镜检查，笔者发现8例患者中7例ITBA的发生部位与肺癌发生部位一致，而这7位患者除全身化疗外均接受过局部放疗或气道支架置入。这说明：局部放疗和气道内支架置入可能是较化疗更为重要的ITBA危险因素。

血清GM试验是目前诊断侵袭性肺曲霉菌病的重要检查手段。FERNÁNDEZ-RUIZ等^[5]检索既往文献发现，10例ITBA患者中血清GM试验阳性6例，阳性率为60.0%。LI等^[8]报道了10例ITBA，其中3例行灌洗液GM试验检查，均为阳性，阳性率100.0%，且GM试验值明显高于血清。本文7例患者行血清及灌洗液GM试验检查，结果灌洗液GM试验值和阳性率均明显高于血清。本研究中，血清GM试验仅2例阳性，阳性率28.6%，说明灌洗液GM试验在ITBA的诊断中具有更高的敏感性。

ITBA的推荐治疗为全身+局部使用抗真菌药物，包括伏立康唑、两性霉素B和卡泊芬净等；气道内介入治疗是ITBA治疗的重要补充，包括钳夹清理、氩气刀、冷冻和支架等方法，能够有效清除腔内分泌物、伪膜和曲霉菌团，快速解除腔内堵塞，改善患者通气^[6-7]。本研究除1例继发于Ⅰ_B期腺癌患者经治疗后痊愈外，其余7例均死亡，死亡率87.5%。死亡的7例患者均继发于晚期肿瘤，致死原因除了ITBA外，还与肺癌进展有关，但早期诊断和治疗ITBA能改善患者的预后。

综上所述，ITBA虽属于罕见疾病，但随着肺癌发病率的增加，化疗、放疗、气道支架和其他气道介入治疗的发展和普及，继发于肺癌的ITBA可能逐渐增多。本病临床和影像学表现缺乏特异性，极易漏诊和误诊。因此，临床上对具有ITBA高危因素的肺癌患者，若怀疑ITBA存在，应尽早行气管镜检查明确诊断，早期治疗，以期改善患者预后。